クッシング症候群とは？

コルチゾールは視床下部-下垂体-副腎軸（HPA軸）のネガティブフィードバックを介して調節されますが、クッシング症候群ではこの制御が失われ、慢性的な高コルチゾール血症が続きます。脳への影響はとくに海馬において顕著で、グルコ コルチコイド受容体（GR）が高密度に発現する海馬CA1・CA3・歯状回の錐体細胞は高コルチゾールによる直接毒性に脆弱です。Starkman ら（1992年）はクッシング症候群患者で海馬体積の有意な縮小と記憶機能障害の相関を報告しています。分子メカニズムとして、過剰なコルチゾールはグルタミン酸の興奮毒性を増強し、BDNF（脳由来神経栄養因子）の産生を抑制して神経細胞の生存・シナプス可塑性を障害します。またセロトニン系・ドーパミン系の調節が乱れ、抑うつ・不安・無気力が生じます。さらに高血圧・糖尿病・脂質異常症を介した脳血管障害という間接的な影響も認知機能低下を加速させます。

日本内分泌学会のクッシング症候群診療ガイドラインに基づき、スクリーニングには24時間尿中遊離コルチゾール（UFC）・深夜唾液コルチゾール・1mg デキサメタゾン抑制試験（DST）の3つが推奨されています。いずれか2つ以上が異常値を示した場合に診断が確定します。原因診断には血漿ACTH測定（ACTH依存性・非依存性の鑑別）と、下垂体MRI（クッシング病の検索）・腹部CT（副腎腺腫の検索）・全身PET/CT（異所性ACTH産生腫瘍の検索）を組み合わせます。クッシング病（下垂体性）の確定には両側下錐体静脈洞サンプリング（BIPSS）が必要な場合があります。認知機能評価にはMMSE・MoCA・ストループテスト（前頭前野機能）を用い、コルチゾール値・海馬体積（MRI）との相関を評価します。

下垂体腺腫（クッシング病）には経鼻的内視鏡下腫瘍摘出術（TSS）が第一選択で、経験豊富な施設での寛解率は70〜80%です。副腎腺腫には腹腔鏡下副腎摘出術が有効で、単発腺腫の根治率は高いです。異所性ACTH産生腫瘍は原発巣の切除が根治療法です。外因性ステロイドが原因の場合は、原疾患の状態を考慮しながら慎重な漸減が必要です。手術が困難な場合の薬物療法には、メチラポン・ケトコナゾール・ミトタン（副腎コルチゾール産生抑制薬）が使用されます。2012年に承認されたパシレオチド（ソマトスタチンアナログ）は下垂体からのACTH分泌を抑制します。術後はコルチゾールが急落するため副腎不全に対するヒドロコルチゾン補充が不可欠で、HPA軸の回復を定期的な刺激試験で確認しながら数ヶ月〜1年かけて漸減します。

コルチゾールが正常化すると、認知機能・抑うつなどの神経精神症状は多くの場合に改善します。Starkman ら（1992年）は術後の海馬体積の回復と記憶機能の改善を報告しており、術後1年で認知機能検査のスコアが有意に上昇することが確認されています。ただし長期間（数年）にわたった高コルチゾール状態では、海馬萎縮や神経変性が不可逆的になる場合があり、完全な認知機能回復が得られないこともあります。術後も高血圧・骨粗鬆症・心血管リスクの長期管理が必要です。クッシング病の再発率は5〜10年で20〜30%とされ、定期的なコルチゾール評価による再発のモニタリングが不可欠です。